建安二十五年(220年)曹操病死，其子曹丕代汉称帝，国号魏，史称“曹魏”。次年，刘备在成都称帝，国号汉，史称“蜀汉”。以后孙权也在建业(江苏南京)称帝，国号吴，史称“孙吴”。
孙、刘本来是联盟抗曹，但建安二十四年(219年)，孙权乘关羽北伐之机，派吕蒙偷袭荆州，擒杀关羽，破坏了联盟。孙曹暂时联合。蜀章武二年(222年)刘备为夺回荆州和替关羽报仇，不顾一切地大举伐吴，但在夷陵(湖北宜昌市东)被火烧联营，惨败于吴将陆逊，退归白帝城(四川奉节县东)后病死。诸葛亮接受遗命，以丞相兼领益州牧，辅助后主刘禅，立即恢复吴蜀联盟。
此后，他“务农殖谷，闭关息民”，竭力恢复元气。蜀建兴三年(225年)，他又兴兵南征，七擒七纵孟获，乎定了南中(今四川南部及云、贵一带)之叛，稳定后方，解除后顾之忧，充实了兵力物力。次年，诸葛亮班师后先移屯江州，然后率诸军北驻汉中屯田积谷，准备全力北伐曹魏。自蜀建兴五年至十二年(227—234年)诸葛亮从汉中六次出师(五攻一守)，与曹魏激烈争夺关陇地区，史称“六出祁山”。
出师前，诸葛亮发布了《为后帝伐魏诏》，并亲自给后主刘禅写了著名的《前出师表》，说明现在“南方已定，兵甲已足，当奖率三军，北定中原。兴复汉室，还于旧都”。然后，把队伍部署在阳平待机出征。后来，大家都知道发生了街亭之败，第一次伐魏失利。
蜀建兴六年，曹魏与孙吴发生了战争，诸葛亮见有机可乘，再出散关，围攻陈仓，围攻陈仓20多天，未能攻下，粮食已尽，又听说张合率新援军将到，诸葛亮只得迅速撤兵，回军途中斩杀了前来追击的魏将王双。此即“二出祁山”。
第二年春，诸葛亮三出祁山，派陈式攻取武都、阴平2郡。魏雍州刺史郭淮来救时，诸葛亮亲至建威(甘肃成县)，指挥魏延大破郭淮。由于这一胜利，后主刘禅恢复了诸葛亮的丞相职位，魏延也进封南郑侯。以后，诸葛亮在城固筑乐城，在沔阳筑汉城，屯驻蜀军。
蜀建兴八年、魏太和四年(230年)，关中魏军统帅曹真认为诸葛亮连年北伐，魏军应主动出击才可扭转被动挨打局面，于是兵分数路，曹真率主力在八月从长安出师，翻越秦岭，走子午道南征汉中；司马懿走汉水，进至丹口，欲与曹真会师南郑；其他各路曹军也分别从褒斜道、阴平道攻向汉中。诸葛亮把蜀军主力集结在城固赤坂一带准备抵抗，并令李严从成都带2万人增援汉中。此时适逢霖雨季节，连下30天大雨，山陡路滑，栈道断绝，行军困难。九月，魏军被迫班师退兵。
