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后来,贾南风专权乱政,倒行逆施,终于激起天怒人怨。司马宗室的赵王司马伦、齐王司马同等,为了维护司马氏的正统统治,于永康元年(公元300年)四月发动政变,率兵进攻皇宫,逼迫晋惠帝将贾南风废为庶人。司马同逮捕贾南风。贾南风气焰不敛,狠狠地责问晋惠帝说:“我是皇后,别人让你废我,你也同意废我?”她对没有及早除掉司马伦等王而悔恨,说;“系狗当系颈,今反系其尾,何得不然!”
贾南风被囚禁于金墉城。当月,司马伦等假托圣旨,用金屑酒赐贾南风死。贾氏外戚及其党羽尽被诛灭。