西班牙人在欧洲建立的大帝国，其区位条件带来了新的冲突。在西欧，法国原是个举足轻重的大国，可是，这时却处于东、北、南三面被西班牙人包围的境地，处处受到威胁，特别是在意大利半岛上，双方发生严重的对立与冲突，出现4次战争。
在东欧，新兴的奥斯曼帝国除向北非与地中海上扩充其势力外，还北上巴尔干半岛，在多瑙河中游与奥地利发生多次战争。法国与奥斯曼帝国为了拖垮西班牙在欧洲的霸主地位，不顾天主教与伊斯兰教宗教上的矛盾而相互默契，从东、西两面海上和陆地对西班牙发动进攻，使其腹背受敌，疲于奔命。
在内部，西班牙帝国遇到的另一挑战就是新教的出现。16世纪初，在神圣罗马帝国内，路德提出宗教改革思想。这种新的思想不仅迅速传播，而且变成了实际行动，形成了声势浩大的宗教改革运动和宗教战争。
由于这场改革运动涉及面广，改奉新教的人数量众多，被内外交困搞得筋疲力尽的查理不得不承认新教在神圣罗马帝国内的存在。这种情况对作为当时欧洲天主教卫道者的西班牙国王查理在思想和精神上是一次严重打击。
当时的西班牙虽然是个强大的帝国，但经济上却是一个落后的国家，商品生产量少质差。在欧洲市场上，西班牙出口的多是原料，质量好的商品多依赖进口。西班牙从美洲掠夺来大批金银成了暴发户，这些财富非但没有成为当时轻视工、商业的贵族的生产资金，反而有不少财富以购买高级消费品形式被荷兰人赚了去，西班牙成了过路财神。加上多年的对外和对内战争把这些不义之财消耗殆尽，使帝国的经济难以为继。
为解决财政的困境，西班牙不得不加重对荷兰的征税。荷兰地方不大，可当时工商业却十分繁荣，其税收占包括殖民地、属地在内的整个西班牙的一半。竭泽而渔的重税政策，不仅未能解救帝国财政危机，反而激起当地的起义与独立运动。
西班牙人虽然大力镇压，但财尽力竭之后，终于在1609年与荷兰缔结休战协定，事实上承认了荷兰的独立。这样，西班牙人的世纪也就结束了。
西班牙帝国是政治上的巨人，但经济水平却较为落后。其政治上衰落后，经济依然落后，而且失去发展机会，所以直到400年之后的今天才又凭借新的机遇走上繁荣兴旺之途。
