李渊建唐，立长子李建成为太子，封次子李世民为秦王，四子李元吉为齐王。李建成为太子，“资简弛，不治常检，荒色嗜酒，畋猎无度，所从者皆赌徒大侠”。而李世民统领大军，东征西讨，相继平定薛仁杲、刘武周、宋金刚、窦建德、王世充等割据势力，功冠天下。他的麾下，聚集了一大批英雄豪杰，要文有文，要武有武，无不出类拔萃。
李建成面对功勋显赫、威望极高的李世民，深感太子地位受到了威胁，便和齐王李元吉串通一气，蒙蔽父亲，利用庶母各嫔妃，竭力攻击和诋毁李世民，甚至企图加以杀害。李世民忍无可忍，遂和亲信房玄龄、杜如晦、尉迟恭、长孙无忌等密谋，毅然发动了玄武门之变。
长孙惠时为秦王妃，积极参与这次政变，和房玄龄等一起制订了“奇谋密计”。政变开始，李世民给将士授甲，她“亲慰勉之，左右莫不感激”。政变获得胜利，李世民当了皇帝，是为唐太宗，长孙惠自然而然地成为皇后。
长孙皇后身为国母，最注重简朴，不爱奢华。她没有几件像样的衣服，只戴普普通通的首饰，基本上没有什么珍玩之类的异物。饮食也比较简单，力戒铺张和浪费。她不干预政事，一旦十预，其意见多有精辟之处，绝非常人可比。
长孙皇后的胞兄长孙无忌，早与唐太宗结下生死之交，亦是玄武门之变的功臣。唐太宗非常信任这位国舅，时时引入内室，商谈军国大事。这使长孙皇后感到不安。她诚恳地对唐太宗说：“臣妾身处皇宫，尊贵已极，不愿私亲再在朝中擅权。汉朝吕氏、霍氏外戚乱政的先例，当以为戒。”唐太宗任命长孙无忌为尚书仆射，为宰相之一。长孙皇后认为这样不妥，专门派人告诉哥哥，务要辞去这个职衔。长孙无忌照办，改任其他职务。
长孙皇后欣赏哥哥的明智之举，“喜见颜间”。她还有个异母兄长长孙安业，为人尖刻。长孙无忌和长孙惠童年时代，曾被长孙安业赶出家门。长孙皇后对于这件往事虽然很难忘怀，但出于姐弟情分，仍然关照长孙安业，使之当上了监门将军。然而，这个长孙安业劣习不改，酗酒闹事，甚至参加一起谋反活动，按罪当诛。
长孙皇后经过考虑，决定为长孙安业求情，说：“长孙安业罪死无赦。可是，此人历来与臣妾有隙，族人皆知。皇上依法将他斩首，别人会说臣妾挟嫌报复，这恐怕有损皇上的名声。所以，这事还需斟酌。”唐太宗觉得皇后的话不无道理，改将长孙安业处以流放。
长孙皇后生前写过一本名为《女则》的书，用以自律和自勉。唐太宗在她死后读了这本书，越发哀恸，告诉群臣说：“此书可用垂后。朕看到此书，想到内失良佐，哀不可已！”
“良佐”，用后世的话说就是“贤内助”。长孙皇后短暂的一生，的的确确充当了唐太宗的贤内助，默默地为“贞观之治”作出了贡献。
